PLAYING THE FIELD: SOX10 RECLUTAS DIFERENTES SOCIOS PARA IMPULSAR LA MIELINIZACIÓN CENTRAL Y PERIFÉRICO

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Playing the FieldSOX10 Reclutas diferentes socios para impulsar la mielinización Central y Periférico

  • Ben Emery electrónico
  • Publicado: 31 de octubre 2013
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003918

FUENTE QUE UTILIZO:

http://www.plosgenetics.org

Cita: Emery B (2013) Playing the Field: SOX10 Reclutas diferentes socios para impulsar mielinización Central y Periférico. PLoS Genet 9 (10): e1003918. doi: 10.1371/journal.pgen.1003918

Editor: Ben A. Barres, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Estados Unidos de América

Publicado: 31 de octubre 2013

Copyright: © 2013 Ben Emery. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan.

Financiación: SER con el apoyo de una CDF y becas de la Fundación de reparación de mielina, el australiano Nacional de Salud y Consejo de Investigación Médica (NHMRC subvención del proyecto 1.009.095) y la Investigación de la Esclerosis Múltiple Australia NHMRC. El donante no participó en la preparación del artículo.

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Dentro del sistema nervioso de los vertebrados, especializada células gliales tipos ensheath los axones de las neuronas con múltiples vueltas de membrana (mielina) con el fin de aumentar la velocidad y la eficiencia de la conducción nerviosa. En el sistema nervioso central, esta función se cumple por los oligodendrocitos, células de Schwann llevar a cabo la función equivalente en el sistema nervioso periférico. A pesar de su función común, hay algunas diferencias sustanciales entre los oligodendrocitos y células de Schwann. Para empezar, tienen diferentes orígenes embrionarios derivados del tubo neural y la cresta neural, respectivamente. Cada oligodendrocitos puede myelinate en cualquier lugar desde 1 a 50 axones, mientras que una célula de Schwann mielinizantes dedicará su energía a un solo axón. Incluso los principales componentes de las proteínas de la mielina en el sistema nervioso periférico y central son una mezcla un tanto inexplicable; tanto incorporar la proteína básica de mielina (MBP), pero la principal proteína de la mielina periférica, la proteína cero (p 0), se sustituye en el sistema nervioso central sistema con Proteína proteolipídica (PLP). Las redes de transcripción que subyacen a la diferenciación y la mielinización en cada tipo de célula también son en gran medida distinta, a pesar de una consistencia es que se requiere el factor inhibidor de la HMG-dominio Sox10 transcripción para la mielinización éxito por ambos tipos de células [1] , [2] .

En este número de PLoS Genetics , Hornig et al [3] dar otro ejemplo sorprendente de dos genes muy diferentes siendo cooptados por Sox10 para conducir el proceso de mielinización en cada tipo de célula.

Dentro de las células de Schwann, Sox10 se sabe que inducen directamente la transcripción de otro factor de transcripción, Krox20 (también conocido como Egr2) [4] . Sox10 y Krox20 posteriormente actuar en concierto en la mielina genes potenciadores [5] , [6] ( Figura 1 ). A diferencia de las células de Schwann, oligodendrocitos no expresan Krox20, sin embargo, el trabajo reciente ha identificado una sustitución funcional putativo, factor regulador de la mielina (MYRF, anteriormente conocido como C11Orf9, MRF, y GM98). Así como Krox20 es upregulated en células de Schwann mielinizantes, MYRF es upregulated durante la diferenciación de oligodendrocitos y es necesario para que mielinicen [7] .

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Figura 1. feed-forward redes transcripcionales que regulan la mielinización de las células de Schwann y oligodendrocitos.

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(A) Sox10 está presente dentro de las células de Schwann inmaduras y actúa para inducir la expresión de la Oct6 gen a través de un potenciador de aguas abajo [13] .Tras la señalización de axonal neuregulina, Sox10, Oct6, Brn2 y YY1 acto de conducir Krox20 expresión a través de un 35 kb upstream potenciador [4] , [14] . Krox20 y Sox10 entonces sinérgicamente activan genes de mielina. (B) Dentro del sistema nervioso central en desarrollo, Olig2 actos durante especificación precursoras de oligodendrocitos para inducir la expresión de Sox10 [15] . Durante la diferenciación terminal, Sox10 y Olig2 inducen la expresión de MYRF, con Sox10 la unión del intrón 1 enhancer/ECR9 [3] . Sox10 MYRF y luego actuar en la mielina de genes promotores y potenciadores para dirigir la expresión de genes de mielina. Ver [16] , [17] para una revisión más exhaustiva de los mecanismos que controlan el desarrollo de células de Schwann y oligodendrocitos y la mielinización, respectivamente.

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Hornig y colegas ahora demostrar que Krox20 y MYRF no sólo tienen un papel análogo en la mielinización en sus respectivos tipos de células de conducción, sino que también comparten una relación notablemente similares con Sox10. Así como Sox10 regula directamente Krox20 en las células de Schwann, encuentran también se requiere para la inducción de MYRF durante la diferenciación terminal de los oligodendrocitos in vivo. Esta regulación por Sox10 se asigna a un potenciador en el primer intrón del MYRF gen que contiene varios Sox consenso motivos. Ellos muestran que este potenciador está obligado por Sox10 y es suficiente para conducir la expresión génica en oligodendrocitos en desarrollo.

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Quizás igualmente sorprendentemente, se encontró que las proteínas Sox10 y MYRF posteriormente para interactuar físicamente y actuar de manera sinérgica en clave potenciadores de genes de mielina, incluyendo aguas arriba del gen de MBP. Esto corrobora los últimos datos ChIP-Seq que indican que los dos se unen a la superposición parcial regiones genómicas en oligodendrocitos [8] . Esto, una vez más, refleja estrechamente la relación funcional entre Sox10 y Krox20 en el SNP, en el que actúan de forma sinérgica en las células de Schwann mielinizantes para regular la expresión de genes de mielina [5] , [6] .Curiosamente, tanto Hornig et al. y Bujalka et al. encuentran que si bien existe cierta superposición claras y la sinergia entre las regiones reguladoras de genes de mielina vinculados por Sox10 y MYRF, también hay algunas diferencias, con muchos elementos reguladores están dirigidas por un solo factor [3] , [8] . Esto sugiere que los dos no tienen por qué actuar como parte de un complejo de la proteína obligatoria, en lugar compartiendo papeles superpuestos pero sutilmente diferentes.

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Estos hallazgos cimentar aún más el papel central de Sox10 en la regulación de la diferenciación de ambas células de Schwann y oligodendrocitos y su posterior mielinización.De hecho, su papel está muy bien conservado en la glía periférica y central dan cómo algunos otros factores de transcripción son comunes entre los dos. Como Hornig et al. señalar, en la superficie MYRF parece ser una sustitución funcional improbable Krox20. Krox20 es un factor de transcripción de dedo de zinc bastante bien caracterizado, con una variedad de funciones en el desarrollo. Por el contrario, es algo MYRF del anciano tío excéntrico de la familia de factores de transcripción. Tiene pocos homólogos cercanos pero muestra homología con el factor de transcripción de levadura Ndt80 [9] , también la incorporación de los dominios estructurales de las proteínas de bacteriófagos [8] , [10] . Dentro de los vertebrados, sus funciones fuera de la mielinización del sistema nervioso central permanecen indefinidos. Sin embargo, el paralelismo entre Krox20 y MYRF, así como la relación que comparten con Sox10, son claras.

Conflicto de intereses: El autor ha declarado que no existen conflictos de intereses.

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Los problemas de salud en los países ricos: un papel para revistas de acceso abierto

Los lectores pueden estar familiarizados con los informes de un país en el que las condiciones económicas han empujado el sistema sanitario hacia el colapso. El gobierno del país informó en 2012 que “el gasto en salud por persona ha crecido más rápidamente que la producción económica de la nación por persona durante los últimos 25 años”, y que “estas tasas de crecimiento no puede continuar indefinidamente, porque si lo hicieran, el gasto total en salud cuidado eventualmente dar cuenta de todos los derechos económicos de salida, un resultado posible del país “ [1] . Aunque la economía del país es grande, su esperanza de vida entre los adultos, las tasas de enfermedades crónicas y lesiones entre los adolescentes y los niños, y la mortalidad infantil muestran todos que sea en una marcada desventaja entre las naciones de altos ingresos comparables [2] .

FUENTE:

http://www.plosmedicine.org

 

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Ese país es Estados Unidos, donde un reciente informe del Instituto de Medicina señaló que “la paradoja de la salud de América-la riqueza es una desventaja generalizada que afecta a todos, y no ha mejorado” [2] . Aunque el ingreso no es la única explicación de los indicadores de salud pobres en los EE.UU., decenas de millones de estadounidenses, caracterizan en parte por la raza y la pobreza relativa, los niveles de experiencia de la salud que son típicos de los países de ingresos medios o bajos ingresos [3] .

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Los EE.UU. proporciona una sorprendente pero de ninguna manera único ejemplo de cómo la pobreza relativa sigue siendo un poderoso determinante de la salud en los países ricos. Que otros países de altos ingresos superan a los EE.UU. en los indicadores de salud y en el control de los costos de salud [4] no cambia el hecho de que sus propias poblaciones experimentan problemas de salud de bajos ingresos, hasta el punto de que los indicadores globales de la prosperidad (como el ingreso per cápita o producto interno bruto) no logran predecir. Entre los 20 países occidentales, la mortalidad infantil se correlaciona fuertemente con la diferencia entre el máximo y el mínimo del 20% de los ingresos, pero no con los gastos de salud en general [5] . De dos a los aumentos de cuatro veces en la mortalidad entre los más altos y más bajos estratos socioeconómicos han sido reportados en el Reino Unido [6] .En Grecia e Irlanda a la aplicación de medidas de austeridad después de 2007 coincidió con aumentos sustanciales en las tasas de suicidio, proporcionando evidencia trágica para el impacto sanitario de las políticas económicas que amplían la brecha entre ricos y pobres [7] .En la medida en que las disparidades socioeconómicas constituyen un determinante importante y creciente de la salud, creemos que las revistas médicas deben tener un papel activo en la promoción de la atención de las poblaciones en mayor riesgo, independientemente de la renta media de su país de residencia.

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Por lo menos tres razones, las revistas de acceso abierto deben liderar la publicación de los trabajos en las poblaciones desfavorecidas de altos ingresos, así como a los países de bajos ingresos. En primer lugar, con el fin de alcanzar su pleno impacto que estos trabajos deben ser de libre acceso para el público afectado y para los grupos de defensa, sin barreras de suscripción. En segundo lugar, para permitir la adaptación y re-análisis, los resultados y los datos deben ser libremente disponible sin restricciones de copyright.

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En tercer lugar, las revistas de acceso abierto, en virtud de sus modelos de negocio, tienen la libertad de priorizar trabajos sobre enfoques rentables y ampliamente accesibles para la salud, debido a que estas revistas no tienen que depender de la promoción de nuevos medicamentos de alto costo y los dispositivos médicos. Para las revistas cerrado derechos de autor, las estrategias de marketing que implican estos productos pueden generar ventas reimpresión lucrativos [8] y los ingresos por publicidad sustancial [9] . Sin embargo, en la medida en que las prácticas de una revista establecen la demanda del mercado para los tratamientos costosos de valor incremental mínimo, ese diario contribuye a la escalada insostenible de los costes sanitarios. PLOS Medicine tiene, desde su creación, se negó a anunciar los productos farmacéuticos y los productos sanitarios [10] , dejando el diario libre de tomar las decisiones editoriales y sin preocupaciones compiten más ingresos por publicidad. Creemos que esta política ha apoyado nuestros esfuerzos para servir como un diario realmente global, en el sentido de que “lo global en la salud mundial se refiere a la magnitud de los problemas, no a su ubicación. Por lo tanto … la salud mundial se centran en las disparidades de salud nacionales, así como cuestiones transfronterizas “ [11] .

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De hecho, para muchas cuestiones que afectan a la salud de los pobres, las distinciones claras entre “nacionales” y “transfronterizos” de investigación son cada vez más difíciles de dibujar, como temas de este mes de PLoS Medicine documentos ilustran [12] , [13 ] , [14] ,[15] . La “prueba universal y tratar”, propuso por primera vez por los investigadores de la OMS basado en las características de transmisión del VIH en el sur de África [16] , ha informado a las recomendaciones de tratamiento del VIH y programas de prevención en América del Norte.Obstáculos para la erradicación de la polio en Afganistán, Pakistán y Nigeria encuentran desafortunados paralelismos en los movimientos anti-vacunación occidentales que han involucrado a malas interpretaciones de la evidencia científica en el contexto de las agendas políticas. Un reciente editorial de PLoS Enfermedades Tropicales Desatendidas señala que los defectos del tubo neural encontrados entre las personas pobres de los países ricos contribuyen sustancialmente a las disparidades de salud, y muestran muchas de las mismas características que los defectos del tubo neural se ven sobre todo en los países de bajos ingresos, incluyendo efectos adversos sobre el desarrollo infantil, el embarazo resultados y productividad de los trabajadores [17] . Al mismo tiempo, las enfermedades no transmisibles, como la diabetes y la enfermedad de la arteria coronaria, una vez vistos como los flagelos de los países ricos, requieren con urgencia una acción cada vez más frecuentes como causa de enfermedad y muerte en los países de bajos y medianos ingresos [18] , [19] . Si lleva a cabo en los países más pobres o más ricos, la investigación sobre las enfermedades que afectan desproporcionadamente a los pobres es cada vez más importante en todos los países.

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De acuerdo con el informe del Instituto de Medicina antes citada: “En los países con los resultados de salud más favorables, las inversiones de los recursos y la infraestructura a menudo reflejan un fuerte compromiso social con la salud y el bienestar de toda la población”[2] . Los PLoS Medicine editores están de acuerdo, y creemos que las revistas de acceso abierto están bien posicionados para fortalecer esos compromisos mediante la mejora de las opciones prácticas para mejorar la atención de todo el espectro socioeconómico. Como una revista médica general de ámbito global, alentamos la presentación de trabajos que aborden los problemas de importancia clínica entre las poblaciones vulnerables, marginadas y en desventaja en lo alto-así como los países de bajos ingresos.

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